冻融胚胎移植临床妊娠的影响因素分析及列线图预测模型构建

doi:10.12280/gjszjk.20230109

摘要/Abstract

摘要：

目的： 探讨行激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）的冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）周期临床妊娠的影响因素，构建临床妊娠预测模型。方法： 回顾性分析2018年1月—2020年12月在南京医科大学附属妇产医院行HRT的2 107个周期FET患者的临床资料。按照7 ∶ 3的比例随机分为训练集（1 499例）和验证集（608例），并根据临床妊娠与否，分为临床妊娠组与未临床妊娠组，探讨各临床特征与临床妊娠结局的关系。利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归模型筛选影响因素，通过十折交叉验证法选择模型中的最优参数λ，并通过多因素Logistic回归分析构建列线图预测模型，采用校准曲线、受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）对其效能进行评估。结果： ①2 107个周期中有1 354个周期（64.26%）获得临床妊娠。②LASSO回归模型筛选10个变量纳入模型，包括年龄、基础卵泡刺激素（FSH）、基础黄体生成素（LH）、基础抗苗勒管激素（AMH）、FET后14 d雌二醇（E₂）及妊娠、流产、生产、人工流产和足月产次数。③调整混杂因素后，多因素Logistic回归分析发现年龄、基础LH、基础AMH和FET后14 d E₂水平与临床妊娠相关（均P<0.05），并据此构建列线图模型。④该模型在训练集和验证集的ROC曲线下面积分别为0.662和0.683，并且校准曲线在训练集和验证集中的预测风险与实际结果之间具有良好一致性，表现出一定的区分度和良好的校准度。DCA结果表明，当训练集和验证集的阈值概率分别在1%~79%和1%~81%时，采用该列线图预测模型可以使患者的净收益提高。结论： 建立了预测FET患者临床妊娠的列线图模型，在一定程度上可以帮助临床医师在移植周期中或移植前采取个性化治疗措施提高临床妊娠率。

关键词: 生殖技术，辅助, 冻融胚胎移植, 妊娠, 影响因素分析, 列线图, 预测, 模型，统计学

Abstract:

Objective: To investigate the influencing factors of clinical pregnancy during the freeze-thawed embryo transfer (FET) cycle of hormone replacement therapy (HRT), and construct a clinical pregnancy prediction model. Methods: The clinical data of 2 107 cycles of the FET who underwent HRT at the Maternity Hospital of Nanjing Medical University from January 2018 to December 2020 were retrospectively analyzed. These cycles were randomly divided into the training set (1 499 cases) and the verification set (608 cases) according to the ratio of 7 ∶ 3. To explore the relationship between clinical characteristics and clinical pregnancy outcomes, they were divided into the clinical pregnancy group and the non-clinical pregnancy group. The least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression model was used to screen the influencing factors, and the optimum parameter λ in the model was selected by the ten-fold cross-validation method. Multivariate Logistic regression analysis was used to construct a nomogram prediction model. The calibration curve, receiver operating characteristic (ROC) curve and decision curve analysis (DCA) were used to evaluate its effectiveness. Results: ① A total of 1 354 clinical pregnancy was in 2 107 cycles (64.26%). ②Ten variables selected by the LASSO regression model were included in the model, including age, basal FSH, basal LH, basal AMH, E₂ at 14 days after FET, and the number of pregnancy, abortion, labor, induced abortion, and term birth. ③After adjusting for confounding factors, the multivariate Logistic regression analysis found that age, basal LH and AMH levels, and E₂ levels at 14 days after FET were correlated with clinical pregnancy (both P<0.05), and a nomogram model was constructed accordingly. ④The areas under the ROC curve of the training set and the verification set were 0.662 and 0.683, respectively. The calibration curve showed a good consistency between the predicted risks and the actual results of the training set and the verification set, suggesting a certain degree of differentiation and good calibration degree. The DCA showed that when the threshold probabilities of the training set and the validation set were 1%-79% and 1%-81% respectively, the net benefit of patients was improved by using the column-line prediction model. Conclusions: A nomogram model was established to predict clinical pregnancy in the patients with FET, which can help clinicians to take the personalized treatment measure during or before FET so as to improve the clinical pregnancy rate to a certain extent.

Key words: Reproductive techniques, assisted, Frozen-thawed embryo transfer, Pregnancy, Root cause analysis, Nomograms, Forecasting, Models, statistical

丁凯, 赵纯, 凌秀凤, 李欣. 冻融胚胎移植临床妊娠的影响因素分析及列线图预测模型构建[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志, 2023, 42(5): 353-360.

DING Kai, ZHAO Chun, LING Xiu-feng, LI Xin. Analysis of Factors Affecting Clinical Pregnancy during Frozen-Thawed Embryo Transfer and Construction of Prediction Model of Nomogram[J]. Journal of International Reproductive Health/Family Planning, 2023, 42(5): 353-360.

图/表 8

参考文献 28

[1]	何均, 刁红录, 张昌军, 等. 宫腔镜下宫腔粘连分离术后行体外受精-胚胎移植的妊娠结局及影响因素[J]. 实用妇产科杂志, 2019, 35(12):941-944.
[2]	Li M, Singh B, Baker VL. Association between embryo morphological quality and birth weight for singletons conceived via autologous fresh embryo transfer: an analysis using Society for Assisted Reproductive Technology Clinical Outcomes Reporting System[J]. Fertil Steril, 2022, 118(4):715-723. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.06.017. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.06.017 pmid: 35934541
[3]	Duport Percier M, Brouillet S, Mollevi C, et al. Serum progesterone concentration on pregnancy test day might predict ongoing pregnancy after controlled ovarian stimulation and fresh embryo transfer[J]. Front Endocrinol(Lausanne), 2023, 14:1191648. doi: 10.3389/fendo.2023.1191648. doi: 10.3389/fendo.2023.1191648
[4]	巩晓芸, 腊晓琳, 李霞, 等. 低分子肝素钠在首次种植失败患者再次解冻移植周期中的应用[J]. 新疆医科大学学报, 2020, 43(9):1200-1203. doi: 10.3969/j.issn.1009-5551.2020.09.014. doi: 10.3969/j.issn.1009-5551.2020.09.014
[5]	Gardner DK, Lane M, Stevens J, et al. Blastocyst score affects implantation and pregnancy outcome: towards a single blastocyst transfer[J]. Fertil Steril, 2000, 73(6):1155-1158. doi: 10.1016/s0015-0282(00)00518-5. doi: 10.1016/s0015-0282(00)00518-5 pmid: 10856474
[6]	Maheshwari A, Pandey S, Amalraj Raja E, et al. Is frozen embryo transfer better for mothers and babies? Can cumulative meta-analysis provide a definitive answer?[J]. Hum Reprod Update, 2018, 24(1):35-58. doi: 10.1093/humupd/dmx031. doi: 10.1093/humupd/dmx031 pmid: 29155965
[7]	张庆颜, 张俊, 周星宇, 等. 高龄不孕症患者冻融胚胎移植胚胎数目和质量与早期妊娠丢失率的关系[J]. 南方医科大学学报, 2021, 41(7):1050-1055. doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2021.07.12. doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2021.07.12
[8]	王心怡, 李东, 辛喜艳. 冻融胚胎移植结局相关影响因素的研究进展[J]. 生殖医学杂志, 2019, 28(4):444-449. doi: 10.3969/j.issn.1004-3845.2019.04.023. doi: 10.3969/j.issn.1004-3845.2019.04.023
[9]	曾鸿, 傅昱, 吴标, 等. 冻融胚胎移植周期发生生化妊娠相关因素分析[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2022, 38(3): 336-341. doi: 10.19538/j.fk2022020118. doi: 10.19538/j.fk2022020118
[10]	Maheshwari A, Bell JL, Bhide P, et al. Elective freezing of embryos versus fresh embryo transfer in IVF: a multicentre randomized controlled trial in the UK (E-Freeze)[J]. Hum Reprod, 2022, 37(3):476-487. doi: 10.1093/humrep/deab279. doi: 10.1093/humrep/deab279 URL
[11]	Zhang WY, Johal JK, Gardner RM, et al. The impact of euploid blastocyst morphology and maternal age on pregnancy and neonatal outcomes in natural cycle frozen embryo transfers[J]. J Assist Reprod Genet, 2022, 39(3):647-654. doi: 10.1007/s10815-022-02423-1. doi: 10.1007/s10815-022-02423-1
[12]	Goto S, Kadowaki T, Tanaka S, et al. Prediction of pregnancy rate by blastocyst morphological score and age, based on 1,488 single frozen-thawed blastocyst transfer cycles[J]. Fertil Steril, 2011, 95(3):948-952. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.06.067. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.06.067 pmid: 20674914
[13]	Raz N, Shalev A, Horowitz E, et al. Cumulative pregnancy and live birth rates through assisted reproduction in women 44-45 years of age: is there any hope?[J]. J Assist Reprod Genet, 2018, 35(3):441-447. doi: 10.1007/s10815-017-1094-0. doi: 10.1007/s10815-017-1094-0 URL
[14]	Sfakianoudis K, Maziotis E, Karantzali E, et al. Molecular Drivers of Developmental Arrest in the Human Preimplantation Embryo: A Systematic Review and Critical Analysis Leading to Mapping Future Research[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(15):8353. doi: 10.3390/ijms22158353. doi: 10.3390/ijms22158353 URL
[15]	Cimadomo D, Fabozzi G, Vaiarelli A, et al. Impact of Maternal Age on Oocyte and Embryo Competence[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2018, 9:327. doi: 10.3389/fendo.2018.00327. doi: 10.3389/fendo.2018.00327 URL
[16]	Pathare A, Loid M, Saare M, et al. Endometrial receptivity in women of advanced age: an underrated factor in infertility[J]. Hum Reprod Update, 2023 Jul 19; dmad019. doi: 10.1093/humupd/dmad019. doi: 10.1093/humupd/dmad019
[17]	Gridelet V, Perrier d′Hauterive S, Polese B, et al. Human Chorionic Gonadotrophin: New Pleiotropic Functions for an "Old" Hormone During Pregnancy[J]. Front Immunol, 2020, 11:343. doi: 10.3389/fimmu.2020.00343. doi: 10.3389/fimmu.2020.00343 pmid: 32231662
[18]	Sun L, Ye J, Wang Y, et al. Elevated basal luteinizing hormone does not impair the outcome of human menopausal gonadotropin and medroxyprogesterone acetate treatment cycles[J]. Sci Rep, 2018, 8(1):13835. doi: 10.1038/s41598-018-32128-4. doi: 10.1038/s41598-018-32128-4 pmid: 30217999
[19]	Vander Borght M, Wyns C. Fertility and infertility: Definition and epidemiology[J]. Clin Biochem, 2018, 62:2-10. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012. doi: S0009-9120(18)30220-0 pmid: 29555319
[20]	Dai X, Wang Y, Yang H, et al. AMH has no role in predicting oocyte quality in women with advanced age undergoing IVF/ICSI cycles[J]. Sci Rep, 2020, 10(1):19750. doi: 10.1038/s41598-020-76543-y. doi: 10.1038/s41598-020-76543-y pmid: 33184364
[21]	Umarsingh S, Adam JK, Krishna S. The relationship between anti-Müllerian hormone (AMH) levels and pregnancy outcomes in patients undergoing assisted reproductive techniques (ART)[J]. Peer J, 2020, 8:e10390. doi: 10.7717/peerj.10390. doi: 10.7717/peerj.10390 URL
[22]	Ersahin S, Ersahin A, Gungor ND, et al. High serum AMH inhibits pathological growth of the low biomass endometrial microbiome[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2022, 26(20):7600-7604. doi: 10.26355/eurrev_202210_30035. doi: 10.26355/eurrev_202210_30035
[23]	Tal R, Seifer DB, Khanimov M, et al. Characterization of women with elevated antimüllerian hormone levels(AMH): correlation of AMH with polycystic ovarian syndrome phenotypes and assisted reproductive technology outcomes[J]. Am J Obstet Gynecol, 2014, 211(1):59.e1-e8. doi: 10.1016/j.ajog.2014.02.026. doi: 10.1016/j.ajog.2014.02.026
[24]	Horowitz E, Mizrachi Y, Ganer H, et al. Can endocrine characteristics of early pregnancy following natural cycle cryopreserved embryo transfer predict live birth?[J]. Reprod Biomed Online, 2022, 44(6):1134-1141. doi: 10.1016/j.rbmo.2022.02.015. doi: 10.1016/j.rbmo.2022.02.015 URL
[25]	田晓, 孙振高. 早孕期雌激素水平预测妊娠结局的研究进展[J]. 医学综述, 2020, 26(5):872-877. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2020.05.008. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2020.05.008
[26]	Lawrenz B, Ata B, Kalafat E, et al. Are systemic progesterone levels in true natural cycle euploid frozen embryo transfers with luteal phase support predictive for ongoing pregnancy rates?[J]. Hum Reprod, 2023, 38(7):1318-1324. doi: 10.1093/humrep/dead104. doi: 10.1093/humrep/dead104 URL
[27]	Zhang Q, Wang X, Zhang Y, et al. Nomogram prediction for the prediction of clinical pregnancy in Freeze-thawed Embryo Transfer[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2022, 22(1):629. doi: 10.1186/s12884-022-04958-8. doi: 10.1186/s12884-022-04958-8
[28]	Zhang Y, Li Z, Ren B, et al. Diagnostic value of a single β-hCG test in predicting reproductive outcomes in women undergoing cleavage embryo transfer: a retrospective analysis from a single center[J]. Reprod Health, 2022, 19(1):145. doi: 10.1186/s12978-022-01455-1. doi: 10.1186/s12978-022-01455-1 pmid: 35733148

组别	周期数		年龄（岁）		BMI（kg/m²）								妊娠次数（次）								生产次数（次）
组别	周期数		年龄（岁）		<18.5		18.5~23.9		24.0~27.9		≥28.0		0		1		2		≥3		0		1		≥2
未临床妊娠组	532		33.45±5.38		40（7.5）		332（62.4）		121（22.7）		39（7.3）		195（36.7）		107（20.1）		96（18.0）		134（25.2）		364（68.4）		153（28.8）		15（2.8）
临床妊娠组	967		31.25±4.16		68（7.0）		588（60.8）		222（23.0）		89（9.2）		456（47.2）		215（22.2）		145（15.0）		151（15.6）		751（77.7）		182（18.8）		34（3.5）
t或 χ²			8.819		1.673								27.961								19.618
P			<0.001		0.643								<0.001								<0.001
组别		周期数		足月产次数（次）						流产次数（次）								人工流产次数（次）
组别		周期数		0		1		≥2		0		1		2		≥3		0		1		2		≥3
未临床妊娠组		532		384（72.2）		136（25.6）		12（2.3）		262（49.2）		134（25.2）		70（13.2）		66（12.4）		387（72.7）		94（17.7）		35（6.6）		16（3.0）
临床妊娠组		967		776（80.2）		167（17.3）		24（2.5）		594（61.4）		198（20.5）		107（11.1）		68（7.0）		780（80.7）		126（13.0）		42（4.3）		19（2.0）
t或 χ²				14.639						24.715								12.733
P				0.001						<0.001								0.005

组别	周期数		年龄（岁）		BMI（kg/m²）								妊娠次数（次）								生产次数（次）
组别	周期数		年龄（岁）		<18.5		18.5~23.9		24.0~27.9		≥28.0		0		1		2		≥3		0		1		≥2
未临床妊娠组	532		33.45±5.38		40（7.5）		332（62.4）		121（22.7）		39（7.3）		195（36.7）		107（20.1）		96（18.0）		134（25.2）		364（68.4）		153（28.8）		15（2.8）
临床妊娠组	967		31.25±4.16		68（7.0）		588（60.8）		222（23.0）		89（9.2）		456（47.2）		215（22.2）		145（15.0）		151（15.6）		751（77.7）		182（18.8）		34（3.5）
t或 χ²			8.819		1.673								27.961								19.618
P			<0.001		0.643								<0.001								<0.001
组别		周期数		足月产次数（次）						流产次数（次）								人工流产次数（次）
组别		周期数		0		1		≥2		0		1		2		≥3		0		1		2		≥3
未临床妊娠组		532		384（72.2）		136（25.6）		12（2.3）		262（49.2）		134（25.2）		70（13.2）		66（12.4）		387（72.7）		94（17.7）		35（6.6）		16（3.0）
临床妊娠组		967		776（80.2）		167（17.3）		24（2.5）		594（61.4）		198（20.5）		107（11.1）		68（7.0）		780（80.7）		126（13.0）		42（4.3）		19（2.0）
t或 χ²				14.639						24.715								12.733
P				0.001						<0.001								0.005

变量	β	SE	Wald χ²	OR（95%CI）	P
年龄（岁）	-0.077	0.015	27.896	0.926（0.899~0.953）	<0.001
基础LH（U/L）
3~6	0.301	0.143	4.394	1.351（1.020~1.789）	0.036
>6	0.221	0.174	1.620	1.247（0.887~1.753）	0.203
基础FSH（U/L）
10~15	-0.089	0.176	0.257	0.915（0.648~1.291）	0.612
>15	-0.155	0.339	0.209	0.856（0.441~1.665）	0.648
基础AMH（ng/mL）
2.0~6.5	0.377	0.157	5.749	1.458（1.071~1.985）	0.016
>6.5	0.582	0.190	9.323	1.789（1.232~2.599）	0.002
移植后14 d E₂（pg/mL）
300~500	0.326	0.130	6.300	1.386（1.074~1.787）	0.012
>500	0.487	0.153	10.117	1.628（1.206~2.198）	0.001
妊娠次数（次）
1	0.096	0.201	0.230	1.101（0.743~1.632）	0.631
2	-0.045	0.274	0.027	0.956（0.559~1.635）	0.869
≥3	-0.303	0.373	0.660	0.739（0.356~1.534）	0.417
人工流产次数（次）
1	-0.034	0.191	0.031	0.967（0.665~1.405）	0.860
2	0.028	0.292	0.009	1.029（0.580~1.823）	0.923
≥3	0.518	0.433	1.433	1.679（0.719~3.920）	0.231
流产次数（次）
1	-0.185	0.223	0.687	0.831（0.537~1.286）	0.407
2	0.037	0.310	0.015	1.038（0.565~1.906）	0.904
≥3	-0.276	0.378	0.532	0.759（0.362~1.592）	0.466
生产次数（次）
1	-0.033	0.345	0.892	0.772（0.367~1.419）	0.345
≥2	0.759	0.742	1.047	2.137（0.499~9.149）	0.306
足月产次数（次）
1	0.360	0.343	1.102	1.433（0.732~2.807）	0.294
≥2	0.258	0.814	0.101	1.295（0.263~6.377）	0.751

变量	β	SE	Wald χ²	OR（95%CI）	P
年龄（岁）	-0.077	0.015	27.896	0.926（0.899~0.953）	<0.001
基础LH（U/L）
3~6	0.301	0.143	4.394	1.351（1.020~1.789）	0.036
>6	0.221	0.174	1.620	1.247（0.887~1.753）	0.203
基础FSH（U/L）
10~15	-0.089	0.176	0.257	0.915（0.648~1.291）	0.612
>15	-0.155	0.339	0.209	0.856（0.441~1.665）	0.648
基础AMH（ng/mL）
2.0~6.5	0.377	0.157	5.749	1.458（1.071~1.985）	0.016
>6.5	0.582	0.190	9.323	1.789（1.232~2.599）	0.002
移植后14 d E₂（pg/mL）
300~500	0.326	0.130	6.300	1.386（1.074~1.787）	0.012
>500	0.487	0.153	10.117	1.628（1.206~2.198）	0.001
妊娠次数（次）
1	0.096	0.201	0.230	1.101（0.743~1.632）	0.631
2	-0.045	0.274	0.027	0.956（0.559~1.635）	0.869
≥3	-0.303	0.373	0.660	0.739（0.356~1.534）	0.417
人工流产次数（次）
1	-0.034	0.191	0.031	0.967（0.665~1.405）	0.860
2	0.028	0.292	0.009	1.029（0.580~1.823）	0.923
≥3	0.518	0.433	1.433	1.679（0.719~3.920）	0.231
流产次数（次）
1	-0.185	0.223	0.687	0.831（0.537~1.286）	0.407
2	0.037	0.310	0.015	1.038（0.565~1.906）	0.904
≥3	-0.276	0.378	0.532	0.759（0.362~1.592）	0.466
生产次数（次）
1	-0.033	0.345	0.892	0.772（0.367~1.419）	0.345
≥2	0.759	0.742	1.047	2.137（0.499~9.149）	0.306
足月产次数（次）
1	0.360	0.343	1.102	1.433（0.732~2.807）	0.294
≥2	0.258	0.814	0.101	1.295（0.263~6.377）	0.751