国际生殖健康/计划生育杂志 ›› 2024, Vol. 43 ›› Issue (5): 353-360.doi: 10.12280/gjszjk.20240349
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肖楠, 李永程, 姚义鸣, 孙红文, 姚汝强, 陈泳君, 殷宇辰, 罗海宁(
)
收稿日期:2024-07-22
出版日期:2024-09-15
发布日期:2024-09-19
通讯作者:
罗海宁
E-mail:luohn163@163.com
基金资助:
XIAO Nan, LI Yong-cheng, YAO Yi-ming, SUN Hong-wen, YAO Ru-qiang, CHEN Yong-jun, YIN Yu-chen, LUO Hai-ning()
Received:2024-07-22
Published:2024-09-15
Online:2024-09-19
Contact:
LUO Hai-ning
E-mail:luohn163@163.com
摘要：
目的： 评估卵巢微环境内邻苯二甲酸酯（phthalates，PAEs）暴露与炎性因子水平的关系。方法： 纳入2020年4—12月接受体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植治疗的64例患者，测定其卵泡液内10种邻苯二甲酸酯代谢物（phthalate metabolites，mPAEs）及2种炎性因子的水平。通过多元线性回归模型评估卵巢微环境内mPAEs暴露与炎性因子水平的关系，并进一步按年龄分层分析。结果： 卵泡液中邻苯二甲酸单丁酯（MBP）水平与肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平（β=0.446，P=0.003）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平（β=0.425，P=0.003）均呈正相关，邻苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）单酯（MEOHP）水平与TNF-α水平呈正相关（β=0.411，P=0.019）。在分层分析中，年龄≥30岁组卵泡液中MBP水平与TNF-α水平（β=0.667，P=0.000）及IL-6水平（β=0.407，P=0.028）均呈正相关，在年龄<30岁组内未观察到mPAEs与炎症因子之间存在关联。结论： PAEs暴露可影响卵泡液中炎性因子水平，提示PAEs暴露可能带来卵巢微环境炎症负荷的改变。
肖楠, 李永程, 姚义鸣, 孙红文, 姚汝强, 陈泳君, 殷宇辰, 罗海宁. 卵巢微环境内邻苯二甲酸酯暴露与炎性因子水平的关系[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志, 2024, 43(5): 353-360.
XIAO Nan, LI Yong-cheng, YAO Yi-ming, SUN Hong-wen, YAO Ru-qiang, CHEN Yong-jun, YIN Yu-chen, LUO Hai-ning. Associations between Phthalates Exposure and Inflammatory Cytokines in Ovarian Microenvironment[J]. Journal of International Reproductive Health/Family Planning, 2024, 43(5): 353-360.
| 特征 | n | TNF-α（pg/mL） | IL-6（pg/mL） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 检测值 | Z或H | P | 检测值 | Z或H | P | |||||||
| 年龄（岁） | -0.997 | 0.319 | -0.418 | 0.676 | ||||||||
| <35 | 53 | 22.57（19.97，28.03） | 15.06（12.26，19.24） | |||||||||
| ≥35 | 11 | 21.37（18.97，24.99） | 12.96（12.26，19.94） | |||||||||
| BMI（kg/m2） | -0.626 | 0.531 | -0.875 | 0.382 | ||||||||
| BMI≤23.9 | 30 | 22.07（19.57，25.75） | 14.36（12.03，17.79） | |||||||||
| BMI>23.9 | 34 | 22.57（19.97，28.64） | 14.82（12.26，22.27） | |||||||||
| 居住地 | -0.009 | 0.993 | -2.368 | 0.018 | ||||||||
| 城镇 | 53 | 22.57（19.47，28.03） | 15.52（12.50，20.17） | |||||||||
| 农村 | 11 | 21.57（20.37，25.19） | 12.26（10.87，14.13） | |||||||||
| 受教育水平 | 0.762 | 0.683 | 0.700 | 0.705 | ||||||||
| 初中及以下 | 16 | 21.17（19.37，25.16） | 13.78（11.74，17.62） | |||||||||
| 高中、中专及技校 | 10 | 21.97（20.77，25.44） | 14.82（12.56，15.75） | |||||||||
| 本科及以上 | 38 | 22.67（19.37，29.90） | 15.41（12.26，20.52） | |||||||||
| 家庭月收入（元） | 0.030 | 0.985 | 3.650 | 0.161 | ||||||||
| <3 000 | 6 | 22.17（20.77，24.13） | 14.01（11.92，17.21） | |||||||||
| 3 000~6 000 | 20 | 22.07（19.67，27.01） | 13.20（11.63，15.41） | |||||||||
| >6 000 | 38 | 22.37（19.32，29.45） | 16.34（12.85，20.52） | |||||||||
| 吸烟 | -0.238 | 0.812 | -1.377 | 0.169 | ||||||||
| 从不吸烟 | 59 | 22.17（19.97，27.42） | 14.82（12.26，19.48） | |||||||||
| 曾经吸烟现已戒烟 | 5 | 25.19（18.77，55.63） | 11.80（10.63，28.67） | |||||||||
| 饮酒情况 | -0.490 | 0.624 | -0.786 | 0.432 | ||||||||
| 否或戒酒 | 54 | 22.27（19.87，27.82） | 14.48（12.26，18.31） | |||||||||
| 偶尔饮酒 | 10 | 21.97（19.12，26.00） | 17.15（11.92，33.55） | |||||||||
| 不孕类型 | -0.020 | 0.984 | -0.047 | 0.962 | ||||||||
| 原发不孕 | 31 | 22.17（20.37，25.19） | 14.59（12.26，19.01） | |||||||||
| 继发不孕 | 33 | 22.37（19.27，28.84） | 15.06（11.80，19.71） | |||||||||
| 不孕年限（年） | -0.463 | 0.643 | -0.221 | 0.825 | ||||||||
| <3 | 19 | 23.58（19.57，28.43） | 15.06（11.10，22.97） | |||||||||
| ≥3 | 45 | 21.77（19.77，27.21） | 14.59（12.38，18.90） | |||||||||
| 不孕原因 | 4.621 | 0.202 | 2.785 | 0.426 | ||||||||
| 女方因素 | 41 | 21.77（19.27，27.52） | 14.36（12.15，17.62） | |||||||||
| 男方因素 | 7 | 22.17（20.97，77.19） | 12.26（11.10，20.41） | |||||||||
| 双方因素 | 10 | 24.99（22.42，33.90） | 16.34（12.79，25.53） | |||||||||
| 不明原因 | 6 | 21.07（19.52，22.62） | 17.73（13.66，33.73） | |||||||||
| D3 FSH（U/L） | 0.001 | 0.999 | -1.221 | 0.222 | ||||||||
| <10 | 60 | 22.27（19.97，27.27） | 14.48（12.26，18.31） | |||||||||
| ≥10 | 4 | 26.56（17.83，63.49） | 26.46（12.50，57.86） | |||||||||
| D3 AFC（个） | 0.969 | 0.616 | 1.830 | 0.400 | ||||||||
| <7 | 17 | 21.77（19.27，26.96） | 15.87（12.21，21.22） | |||||||||
| 7~12 | 30 | 21.37（19.27，31.08） | 13.43（12.38，26.46） | |||||||||
| >12 | 17 | 22.77（20.27，25.09） | 13.66（11.92，15.99） | |||||||||
| COS方案 | -0.101 | 0.920 | -0.666 | 0.505 | ||||||||
| 长方案 | 34 | 21.97（20.87，25.75） | 14.24（12.21，19.59） | |||||||||
| 拮抗剂方案 | 30 | 22.87（19.17，30.57） | 14.94（12.50，19.83） | |||||||||
| Gn剂量（IU） | -1.054 | 0.292 | -0.900 | 0.368 | ||||||||
| <2 512 | 32 | 22.77（20.22，28.43） | 14.36（12.09，18.14） | |||||||||
| ≥2 512 | 32 | 21.37（19.42，26.40） | 14.82（12.44，21.92） | |||||||||
| Gn天数（d） | -1.138 | 0.255 | -0.838 | 0.402 | ||||||||
| <12 | 59 | 21.77（19.57，27.62） | 14.59（12.26，19.01） | |||||||||
| ≥12 | 5 | 24.99（22.76，27.92） | 15.52（12.96，28.78） | |||||||||
表1 不同特征人群FF中炎症因子水平比较 [M（P25，P75）]
| 特征 | n | TNF-α（pg/mL） | IL-6（pg/mL） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 检测值 | Z或H | P | 检测值 | Z或H | P | |||||||
| 年龄（岁） | -0.997 | 0.319 | -0.418 | 0.676 | ||||||||
| <35 | 53 | 22.57（19.97，28.03） | 15.06（12.26，19.24） | |||||||||
| ≥35 | 11 | 21.37（18.97，24.99） | 12.96（12.26，19.94） | |||||||||
| BMI（kg/m2） | -0.626 | 0.531 | -0.875 | 0.382 | ||||||||
| BMI≤23.9 | 30 | 22.07（19.57，25.75） | 14.36（12.03，17.79） | |||||||||
| BMI>23.9 | 34 | 22.57（19.97，28.64） | 14.82（12.26，22.27） | |||||||||
| 居住地 | -0.009 | 0.993 | -2.368 | 0.018 | ||||||||
| 城镇 | 53 | 22.57（19.47，28.03） | 15.52（12.50，20.17） | |||||||||
| 农村 | 11 | 21.57（20.37，25.19） | 12.26（10.87，14.13） | |||||||||
| 受教育水平 | 0.762 | 0.683 | 0.700 | 0.705 | ||||||||
| 初中及以下 | 16 | 21.17（19.37，25.16） | 13.78（11.74，17.62） | |||||||||
| 高中、中专及技校 | 10 | 21.97（20.77，25.44） | 14.82（12.56，15.75） | |||||||||
| 本科及以上 | 38 | 22.67（19.37，29.90） | 15.41（12.26，20.52） | |||||||||
| 家庭月收入（元） | 0.030 | 0.985 | 3.650 | 0.161 | ||||||||
| <3 000 | 6 | 22.17（20.77，24.13） | 14.01（11.92，17.21） | |||||||||
| 3 000~6 000 | 20 | 22.07（19.67，27.01） | 13.20（11.63，15.41） | |||||||||
| >6 000 | 38 | 22.37（19.32，29.45） | 16.34（12.85，20.52） | |||||||||
| 吸烟 | -0.238 | 0.812 | -1.377 | 0.169 | ||||||||
| 从不吸烟 | 59 | 22.17（19.97，27.42） | 14.82（12.26，19.48） | |||||||||
| 曾经吸烟现已戒烟 | 5 | 25.19（18.77，55.63） | 11.80（10.63，28.67） | |||||||||
| 饮酒情况 | -0.490 | 0.624 | -0.786 | 0.432 | ||||||||
| 否或戒酒 | 54 | 22.27（19.87，27.82） | 14.48（12.26，18.31） | |||||||||
| 偶尔饮酒 | 10 | 21.97（19.12，26.00） | 17.15（11.92，33.55） | |||||||||
| 不孕类型 | -0.020 | 0.984 | -0.047 | 0.962 | ||||||||
| 原发不孕 | 31 | 22.17（20.37，25.19） | 14.59（12.26，19.01） | |||||||||
| 继发不孕 | 33 | 22.37（19.27，28.84） | 15.06（11.80，19.71） | |||||||||
| 不孕年限（年） | -0.463 | 0.643 | -0.221 | 0.825 | ||||||||
| <3 | 19 | 23.58（19.57，28.43） | 15.06（11.10，22.97） | |||||||||
| ≥3 | 45 | 21.77（19.77，27.21） | 14.59（12.38，18.90） | |||||||||
| 不孕原因 | 4.621 | 0.202 | 2.785 | 0.426 | ||||||||
| 女方因素 | 41 | 21.77（19.27，27.52） | 14.36（12.15，17.62） | |||||||||
| 男方因素 | 7 | 22.17（20.97，77.19） | 12.26（11.10，20.41） | |||||||||
| 双方因素 | 10 | 24.99（22.42，33.90） | 16.34（12.79，25.53） | |||||||||
| 不明原因 | 6 | 21.07（19.52，22.62） | 17.73（13.66，33.73） | |||||||||
| D3 FSH（U/L） | 0.001 | 0.999 | -1.221 | 0.222 | ||||||||
| <10 | 60 | 22.27（19.97，27.27） | 14.48（12.26，18.31） | |||||||||
| ≥10 | 4 | 26.56（17.83，63.49） | 26.46（12.50，57.86） | |||||||||
| D3 AFC（个） | 0.969 | 0.616 | 1.830 | 0.400 | ||||||||
| <7 | 17 | 21.77（19.27，26.96） | 15.87（12.21，21.22） | |||||||||
| 7~12 | 30 | 21.37（19.27，31.08） | 13.43（12.38，26.46） | |||||||||
| >12 | 17 | 22.77（20.27，25.09） | 13.66（11.92，15.99） | |||||||||
| COS方案 | -0.101 | 0.920 | -0.666 | 0.505 | ||||||||
| 长方案 | 34 | 21.97（20.87，25.75） | 14.24（12.21，19.59） | |||||||||
| 拮抗剂方案 | 30 | 22.87（19.17，30.57） | 14.94（12.50，19.83） | |||||||||
| Gn剂量（IU） | -1.054 | 0.292 | -0.900 | 0.368 | ||||||||
| <2 512 | 32 | 22.77（20.22，28.43） | 14.36（12.09，18.14） | |||||||||
| ≥2 512 | 32 | 21.37（19.42，26.40） | 14.82（12.44，21.92） | |||||||||
| Gn天数（d） | -1.138 | 0.255 | -0.838 | 0.402 | ||||||||
| <12 | 59 | 21.77（19.57，27.62） | 14.59（12.26，19.01） | |||||||||
| ≥12 | 5 | 24.99（22.76，27.92） | 15.52（12.96，28.78） | |||||||||
| 指标 | 检出率（%） | MDL | P25 | P50 | P75 |
|---|---|---|---|---|---|
| MEP（ng/mL） | 76.5 | 0.14 | 0.15 | 0.49 | 2.36 |
| MBP（ng/mL） | 100.0 | 0.30 | 2.20 | 4.26 | 7.53 |
| MiBP（ng/mL） | 93.7 | 0.16 | 1.42 | 7.83 | 13.12 |
| MCMHP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.21 | 0.62 | 0.82 |
| MECPP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.13 | 0.21 | 0.54 |
| MEHHP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.13 | 0.25 | 0.62 |
| MEOHP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.09 | 0.13 | 0.46 |
| MEHP（ng/mL） | 79.7 | 0.11 | 2.12 | 4.39 | 11.17 |
| TNF-α（pg/mL） | 100.0 | 4.32 | 19.67 | 22.27 | 27.57 |
| IL-6（pg/mL） | 100.0 | 1.60 | 12.26 | 14.59 | 19.36 |
表2 FF中mPAEs及炎性因子的浓度及分布情况
| 指标 | 检出率（%） | MDL | P25 | P50 | P75 |
|---|---|---|---|---|---|
| MEP（ng/mL） | 76.5 | 0.14 | 0.15 | 0.49 | 2.36 |
| MBP（ng/mL） | 100.0 | 0.30 | 2.20 | 4.26 | 7.53 |
| MiBP（ng/mL） | 93.7 | 0.16 | 1.42 | 7.83 | 13.12 |
| MCMHP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.21 | 0.62 | 0.82 |
| MECPP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.13 | 0.21 | 0.54 |
| MEHHP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.13 | 0.25 | 0.62 |
| MEOHP（ng/mL） | 100.0 | 0.01 | 0.09 | 0.13 | 0.46 |
| MEHP（ng/mL） | 79.7 | 0.11 | 2.12 | 4.39 | 11.17 |
| TNF-α（pg/mL） | 100.0 | 4.32 | 19.67 | 22.27 | 27.57 |
| IL-6（pg/mL） | 100.0 | 1.60 | 12.26 | 14.59 | 19.36 |
| mPAEs | TNF-α | IL-6 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B（95%CI） | β | P | B（95%CI） | β | P | |
| MEP | -1.802（-5.564~1.961） | -0.148 | 0.341 | -1.760（-4.498~0.978） | -0.191 | 0.203 |
| MBP | 0.168（0.059~0.278） | 0.446 | 0.003 | 0.121（0.042~0.201） | 0.425 | 0.003 |
| MiBP | 0.141（-0.348~0.630） | 0.081 | 0.565 | 0.106（-0.250~0.462） | 0.081 | 0.553 |
| MCMHP | -3.372（-8.583~1.840） | -0.204 | 0.200 | -0.077（-3.869~3.715） | -0.006 | 0.968 |
| MECPP | -7.410（-19.278~4.458） | -0.201 | 0.216 | 0.217（-8.418~8.853） | 0.008 | 0.960 |
| MEHHP | -3.062（-18.892~12.768） | -0.060 | 0.699 | -4.205（-15.723~7.314） | -0.110 | 0.467 |
| MEOHP | 22.851（3.966~41.735） | 0.411 | 0.019 | -0.998（-14.739~12.743） | -0.024 | 0.885 |
| MEHP | -0.087（-0.791~0.617） | -0.037 | 0.804 | 0.219（-0.293~0.731） | 0.121 | 0.395 |
表3 FF中mPAEs与炎性因子水平的关系
| mPAEs | TNF-α | IL-6 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B（95%CI） | β | P | B（95%CI） | β | P | |
| MEP | -1.802（-5.564~1.961） | -0.148 | 0.341 | -1.760（-4.498~0.978） | -0.191 | 0.203 |
| MBP | 0.168（0.059~0.278） | 0.446 | 0.003 | 0.121（0.042~0.201） | 0.425 | 0.003 |
| MiBP | 0.141（-0.348~0.630） | 0.081 | 0.565 | 0.106（-0.250~0.462） | 0.081 | 0.553 |
| MCMHP | -3.372（-8.583~1.840） | -0.204 | 0.200 | -0.077（-3.869~3.715） | -0.006 | 0.968 |
| MECPP | -7.410（-19.278~4.458） | -0.201 | 0.216 | 0.217（-8.418~8.853） | 0.008 | 0.960 |
| MEHHP | -3.062（-18.892~12.768） | -0.060 | 0.699 | -4.205（-15.723~7.314） | -0.110 | 0.467 |
| MEOHP | 22.851（3.966~41.735） | 0.411 | 0.019 | -0.998（-14.739~12.743） | -0.024 | 0.885 |
| MEHP | -0.087（-0.791~0.617） | -0.037 | 0.804 | 0.219（-0.293~0.731） | 0.121 | 0.395 |
| mPAEs | TNF-α | IL-6 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B（95%CI） | β | P | B（95%CI） | β | P | |
| MEP | -0.226（-2.990~2.538） | -0.026 | 0.869 | -2.167（-6.175~1.840） | -0.198 | 0.279 |
| MBP | 0.143（0.076~0.210） | 0.667 | 0.000 | 0.110（0.013~0.207） | 0.407 | 0.028 |
| MiBP | 0.229（-0.109~0.567） | 0.199 | 0.178 | 0.177（-0.313~0.667） | 0.122 | 0.467 |
| MCMHP | -2.053（-8.689~4.582） | -0.124 | 0.533 | 0.950（-8.671~10.571） | 0.046 | 0.842 |
| MECPP | -1.400（-9.128~6.327） | -0.064 | 0.715 | -0.794（-11.998~10.410） | -0.029 | 0.886 |
| MEHHP | -4.357（-15.130~6.416） | -0.130 | 0.416 | -9.512（-25.131~6.108） | -0.226 | 0.224 |
| MEOHP | 8.444（-5.425~22.312） | 0.242 | 0.224 | 2.861（-17.247~22.969） | 0.065 | 0.774 |
| MEHP | 0.058（-0.406~0.523） | 0.036 | 0.800 | 0.128（-0.546~0.801） | 0.063 | 0.702 |
表4 年龄≥30岁患者FF中mPAEs与炎性因子水平的关系
| mPAEs | TNF-α | IL-6 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B（95%CI） | β | P | B（95%CI） | β | P | |
| MEP | -0.226（-2.990~2.538） | -0.026 | 0.869 | -2.167（-6.175~1.840） | -0.198 | 0.279 |
| MBP | 0.143（0.076~0.210） | 0.667 | 0.000 | 0.110（0.013~0.207） | 0.407 | 0.028 |
| MiBP | 0.229（-0.109~0.567） | 0.199 | 0.178 | 0.177（-0.313~0.667） | 0.122 | 0.467 |
| MCMHP | -2.053（-8.689~4.582） | -0.124 | 0.533 | 0.950（-8.671~10.571） | 0.046 | 0.842 |
| MECPP | -1.400（-9.128~6.327） | -0.064 | 0.715 | -0.794（-11.998~10.410） | -0.029 | 0.886 |
| MEHHP | -4.357（-15.130~6.416） | -0.130 | 0.416 | -9.512（-25.131~6.108） | -0.226 | 0.224 |
| MEOHP | 8.444（-5.425~22.312） | 0.242 | 0.224 | 2.861（-17.247~22.969） | 0.065 | 0.774 |
| MEHP | 0.058（-0.406~0.523） | 0.036 | 0.800 | 0.128（-0.546~0.801） | 0.063 | 0.702 |
| mPAEs | TNF-α | IL-6 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B（95%CI） | β | P | B（95%CI） | β | P | |
| MEP | -2.155（-21.310~17.001） | -0.133 | 0.805 | -0.168（-6.699~6.363） | -0.035 | 0.955 |
| MBP | -1.030（-4.008~1.947） | -0.345 | 0.454 | 0.360（-0.655~1.376） | 0.412 | 0.443 |
| MiBP | 0.445（-1.546~2.436） | 0.170 | 0.625 | -0.065（-0.744~0.614） | -0.084 | 0.834 |
| MCMHP | -5.528（-18.762~7.707） | -0.345 | 0.369 | 0.494（-4.018~5.007） | 0.105 | 0.810 |
| MECPP | -67.015（-163.670~29.641） | -0.721 | 0.151 | 8.382（-24.571~41.336） | 0.308 | 0.579 |
| MEHHP | 16.335（-57.953~90.624） | 0.209 | 0.631 | 4.072（-21.255~29.400） | 0.178 | 0.724 |
| MEOHP | 79.435（-10.351~169.222） | 0.789 | 0.076 | -10.809（-41.420~19.803） | -0.367 | 0.445 |
| MEHP | 0.592（-3.611~4.796） | 0.169 | 0.757 | -0.302（-1.735~1.131） | -0.295 | 0.645 |
表5 年龄<30岁患者FF中mPAEs与炎性因子水平的关系
| mPAEs | TNF-α | IL-6 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B（95%CI） | β | P | B（95%CI） | β | P | |
| MEP | -2.155（-21.310~17.001） | -0.133 | 0.805 | -0.168（-6.699~6.363） | -0.035 | 0.955 |
| MBP | -1.030（-4.008~1.947） | -0.345 | 0.454 | 0.360（-0.655~1.376） | 0.412 | 0.443 |
| MiBP | 0.445（-1.546~2.436） | 0.170 | 0.625 | -0.065（-0.744~0.614） | -0.084 | 0.834 |
| MCMHP | -5.528（-18.762~7.707） | -0.345 | 0.369 | 0.494（-4.018~5.007） | 0.105 | 0.810 |
| MECPP | -67.015（-163.670~29.641） | -0.721 | 0.151 | 8.382（-24.571~41.336） | 0.308 | 0.579 |
| MEHHP | 16.335（-57.953~90.624） | 0.209 | 0.631 | 4.072（-21.255~29.400） | 0.178 | 0.724 |
| MEOHP | 79.435（-10.351~169.222） | 0.789 | 0.076 | -10.809（-41.420~19.803） | -0.367 | 0.445 |
| MEHP | 0.592（-3.611~4.796） | 0.169 | 0.757 | -0.302（-1.735~1.131） | -0.295 | 0.645 |
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